Science：揭开磺胺类抗生素导致副作用的分子机制

阿司匹林类解毒（Sulfonamides）是一类兼具对酰苯磺乙烯骨架用解毒的仅指，有广谱抗氧化性。对革兰中性和革兰阴性菌均有极好的抗氧化活性。

西德医学与细菌学家格哈德·多马克经过试验显然这种物质对于治疗溶血性链球菌染病有很强的功效。1933年报道了用百浪多息治疗由青霉素惹来的败血症，惹来世界关注。进一步研究成果发掘出这种染料只不过是一种前解毒，在活体没有任何活性，在体内由它转化想得到有表征活性的中的间体便是早期被忽略的对酰苯磺乙烯。显现出着世界大战，这一发掘出在医学界掀起了一场阿司匹林崛起。

现在，瑞士EPFL医学院的地质学家说明了了阿司匹林类抗生素造成了类用解毒的化学键有助于，将努力医师们采取措施将类用解毒减到最高。

自1932年地质学家发掘出Prontosil以来，阿司匹林类抗生素已被广泛用于敌对多种细菌染病，从痤疮、衣原体染病到肺炎。不过这类用解毒也有类用解毒，才会惹来致使的神经细胞原因，例如烦躁、头疼、头晕、出现幻觉甚至美德错乱等。EPFL医学院的研究成果执法人员在本期的Science杂志上，首次向人们展示了，阿司匹林依赖性患者神经细胞系统的相符有助于。

以外，人们已经对阿司匹林的作用有助于有所知晓，但仍然不正确这种用解毒造成了类用解毒的相符有助于。 结果导致，研究成果者们根本无法对阿司匹林类用解毒作出调整，更高的患者提供治疗。所幸的是，EPFL医学院Kai Johnsson领导的研究成果设计团队解决了这个原因。

此前研究成果显示，阻断一个特定酵素（sepiapterin reductase）的活性，才会冲击一个重要化学键——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞内的水平。BH4对于serotonin和激素等神经细胞递质的生物多肽非常关键性，而且BH4缺乏才会惹来与阿司匹林类用解毒类似的神经细胞学原因。

EPFL医学院的地质学家们首次证实，阿司匹林只不过能够与多肽BH4的酵素联结。研究成果执法人员利用小化学键的用解毒筛选系统，发掘出有十种阿司匹林类用解毒才会尖锐抑制这种BH4多肽酵素。随后，研究成果执法人员解析了这种酵素的立体化学，并且确实了阿司匹林与之联结的化学键有助于。

研究成果显示，在活体人才培养的全人类细胞中的增加阿司匹林用解毒的用量才会下降BH4的浓度，说明阿司匹林的确作用于多肽BH4的生化通路。而且除了BH4，阿司匹林类用解毒还下降了激素的实际产量。研究成果执法人员给活体人才培养的全人类神经细胞细胞施以不同口服的阿司匹林，发掘出天然激素产量的下降与阿司匹林口服成正比。此外，研究成果执法人员声称，不同的阿司匹林类用解毒对激素生产的冲击不尽相同。

这项研究成果首次展示，阿司匹林类用解毒才会约束神经细胞递质的生物多肽，从而造成了神经细胞学类用解毒。同时，研究成果结果也说明了了用解毒活性与立体化学的关联，有望努力人们改善阿司匹林类用解毒的诊疗应用。

“这项研究成果说明了了用解毒造成了类用解毒的化学键有助于，在此基础上人们可以开发相应思路，来下降用解毒的类用解毒，”Kai Johnsson说。“阿司匹林类用解毒无疑是历史上最重要的用解毒之一，而新发掘出使我们能够更高的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.